癌发生机制新探


癌发生机制新探

据英国Nature,2006,439:430报道,费里斯-马可(D.Ferres-Marco)等人探讨了黑腹果蝇发生眼恶性瘤的基因调控机制。

   癌的发生既与DNA序列上的基因缺陷有关,也跟基因表达的表观遗传有关。Notch等基因信号途径过度表达是癌的常见临床表现,但仅仅激活信号途径本身并不足以诱发癌变,说明这种激活需要和其他基因协同才会致癌。另一方面,由表观遗传引起的PcG类蛋白质作用增强,常与恶性瘤的不良预后相关。组蛋白去乙酰化和DNA过度甲基化使基因沉默机制失调,被视作癌变的重要步骤。

   为探明致癌途径之间的关系,研究者们选用一种发生“大眼”突变的果蝇为研究对象,此突变系由生长调节因子Delta过度激活Notch基因信号途径所致。从突变果蝇的眼中筛查出eyeful突变基因,将eyeful插入到lola和psq两个表观遗传基因中可加强它们的转录功能,造成其表达失控。lola所编码的mRNA生成19种转录因子,psq是调动组蛋白去乙酰化酶等PcG复合物活性的关键。实验表明,lola和psq沉默可减少肿瘤的增生和转移,它们失控则导致癌变;psq是致癌的更主要因素。

   探讨还涉及组蛋白甲基化/去乙酰化的作用。研究者发现,组蛋白的特定位置发生三甲基化,可排除组蛋白去乙酰化酶复合物的结合而起到抑癌作用。事实上,Delta过度活跃会抑制三甲基化,而减少组蛋白去乙酰化酶基因Rpd3的剂量可明显减少肿瘤表型。研究者又考察了参与控制细胞周期的果蝇Rbf基因。Rbf是抑癌基因,减少Rbf剂量促进肿瘤增长,重建Rbf表达能遏制肿瘤发展。在拥有eyeful的果蝇幼虫眼碟中,观察到Rbf易受DNA过度甲基化的损害而沉默,这是致癌原因之一。

   上述结果把Notch-Delta信号途径、表观遗传基因沉默途径和细胞周期控制联系起来,提示了一种致癌机制。

 

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